奥胡斯大学的研究人员已经开发出一种叫做三重折纸的方法，利用Hoogsteen相互作用将DNA折叠成各种紧凑的形状，为基因治疗和DNA纳米技术提供了潜在的好处。这种方法可以保护DNA免受酶降解，并可能彻底改变我们操纵DNA的方式，尽管目前需要特定构建块的限制正在得到解决。
奥胡斯大学Gothelf实验室的研究人员开发了一种革命性的新方法，称为三重折纸，可以操纵DNA的形状和紧密包装。这些发现为基因治疗、纳米技术等领域开辟了令人兴奋的新可能性。
你身体的每个细胞都含有大约2米长的DNA，它携带着你作为一个个体的基本遗传信息。如果你把一个人体内的DNA全部解开，它会伸展到一个惊人的距离——足以到达太阳并返回60多次。为了处理如此惊人的长分子，细胞将其DNA压缩成称为染色体的紧密包裹。
“把DNA想象成一张纸，上面写着我们所有的遗传信息。”这篇新论文的共同通讯作者Minke A.D. Nijenhuis说。“这张纸被折叠成一个非常紧密的结构，以容纳所有这些信息在一个小细胞核中。但要阅读信息，必须将部分纸张展开，然后再折叠。我们遗传密码的这种空间组织是生命的中心机制。因此，我们希望创造一种方法，使研究人员能够设计和研究双链DNA的压缩。”
图1:奥胡斯大学的研究人员发现了一种构建和研究DNA包装的新方法。信贷:Colourbox
三螺旋结构提供保护和紧凑
在自然界中，DNA通常由两条绞在一起形成双螺旋结构的链组成。一条链包含负责编码我们的特征的基因，另一条链作为备份。这两条链通过某种键连接在一起，这种键被称为沃森-克里克相互作用，这使得两条链能够识别并相互结合。除了这些众所周知的相互作用之外，DNA链之间还有一种鲜为人知的相互作用。这些所谓的正常或反向Hoogsteen相互作用允许第三条链连接并形成一个美丽的三重螺旋结构:三联体(图2)。
图2:新的研究表明，通过使用一种叫做三重折纸的新方法，人们可以创造出三重DNA螺旋，这种螺旋可以弯曲或“折叠”DNA，使其形成紧凑的结构。来源:Minke A. D. Nijenhuis
在科学杂志《先进材料》上发表的一篇新文章中，来自奥胡斯大学Gothelf实验室的研究人员介绍了一种简单的DNA链组织方法。该方法基于前面提到的Hoogsteen交互作用。研究表明，使用这种方法，DNA可以弯曲或“折叠”，从而形成紧凑的结构。这些结构可以有各种各样的形式，从中空的二维形状到密集的三维结构，以及介于两者之间的任何东西。事实上，你甚至可以创造出像盆花一样的结构。研究人员称他们的方法为三重折纸(图3)。
基因治疗和其他领域的潜力
利用三重折纸，科学家们可以实现对DNA分子形状的前所未有的控制，为研究开辟了新的可能性。先前的研究表明，三联体结构在细胞中DNA的自然包装中起着重要作用，而这项研究可以帮助我们更多地了解这一关键的生物学过程。
该研究还表明，三层结构保护DNA免受酶降解。因此，使用三重折纸方法压缩和保护DNA的能力在基因治疗中可能非常重要，在基因治疗中，患病细胞通过DNA包传递它们缺乏的功能来修复。
图3:dsDNA的三联体介导折叠，a)包含三联体结构域(彩色)的dsDNA序列被四条TFO链折叠成发夹结构，即单链DNA作为订钉，b)原子力显微镜(AFM)拍摄的两个发夹结构的图像。c)由多聚氰胺DNA形成的s形结构。d)用一个9000碱基长的双链DNA片段组装出一个类似盆花结构的大型TFO折纸。比例尺=100 nm。资料来源:奥胡斯大学Gothelf实验室
DNA序列和结构的惊人生物学特性已经被应用于纳米技术，对医学治疗、诊断和许多其他领域产生了影响。“在过去的四十年里，DNA纳米技术几乎完全依靠沃森-克里克碱基相互作用来组装单链DNA，并将它们组织成定制的纳米结构。”库尔特·v·哥特尔夫教授说。”我们现在知道Hoogsteen相互作用具有组织双链DNA的相同潜力，这为该领域提供了重要的概念扩展。”
Gothelf和同事证明hoogsteen介导的折叠与最先进的基于沃森-克里克的方法兼容。然而，由于双链DNA的相对刚性，三重折纸结构需要较少的起始材料。这使得更大的结构可以以更低的成本形成。
新方法的局限性在于，三联体的形成通常需要长时间的特定构建块，称为嘌呤碱基。在这里，研究人员使用人工DNA序列代替天然遗传DNA。在未来，他们将努力克服这一限制。
参考文献:“用三联体形成的寡核苷酸折叠双链DNA”，作者:Cindy Ng, Anirban Samanta, Ole Aalund Mandrup, Emily Tsang, Sarah Youssef, Lasse Hyldgaard Klausen, Mingdong Dong, Minke A. D. Nijenhuis和Kurt V. Gothelf, 2023年6月13日，Advanced Materials。DOI: 10.1002 / adma.202302497
