组蛋白是一种帮助细胞内DNA打包和组织的蛋白质，它的化学变化在决定动物或人类一生中哪些基因会持续被激活方面起着关键作用。过去的研究揭示了组蛋白在细胞中翻译后发生的一些化学变化，这些变化可能会增加人们对特定疾病或疾病的易感性。
西奈山伊坎医学院的研究人员最近发现了一种特殊的组蛋白翻译后修饰，这种修饰与小鼠对不同类型压力的更大易感性有关。发表在《神经元》杂志上的一篇论文概述了这种修饰，即组蛋白H3蛋白(也称为H3K27me1)中第27个赖氨酸氨基酸的单甲基化(添加一个甲基)。
“几十年来，我们已经知道，不良经历会给我们的大脑‘留下疤痕’，并影响我们对各种压力源的反应，”该论文的合著者安吉丽卡·托雷斯-贝里奥博士告诉《医学快报》。“这些‘疤痕’可以作为表观遗传因素的类比，可以持续一生，并促进或阻止一组特定基因的表达。
“在这项研究中，我们试图确定组蛋白翻译后修饰，即决定DNA可用性和基因表达准备程度的基本蛋白质，是否可能作为介导压力负面影响的‘表观遗传疤痕’。”
Torres-Berrio博士、Eric J. Nestler博士和他们的同事特别将他们的分析集中在伏隔核(NAc)小鼠上。这是哺乳动物大脑中的一个区域，已知与情绪调节、动机和认知控制有关。
过去的研究发现，该区域的一些翻译后组蛋白修饰会增加患某些精神疾病的风险，包括抑郁和焦虑。Torres-Berrio、Nestler和他们的同事们着手确定，在过去发现的数百种基因变异中，哪些基因变异能够特别调节人们对压力的敏感度。
Torres-Berrio解释说:“我们结合了从分子分析到复杂行为任务的各种技术。”“首先，我们使用质谱分析了暴露于慢性社会失败压力(ELS)或先前暴露于早期生活压力(ELS)的小鼠NAc中的数百个组蛋白修饰。通过这种无偏倚的蛋白质组学方法，我们确定H3K27me1是这两种小鼠模型中应激易感性的首选候选基因。这些变化在NAc的D1神经元中被选择性地观察到。”
在分析了应激小鼠NAc中数百个组蛋白修饰后，研究人员使用了一种称为CUT & RUN(在目标下切割并使用核酸酶释放)的技术来发现与H3K27me1修饰相互作用的基因或DNA片段。这表明，这种特殊的修饰结合了参与离子通道和突触受体功能的基因。
Eric J. Nestler博士是弗里德曼大脑研究所主任，也是西奈山伊坎医学院纳什家族神经科学教授。angsamica博士Torres-Berrío。内斯特实验室前博士后研究员。麻省总医院Lurie自闭症中心社会和认知研究部主任。哈佛医学院儿科学系的教授
Torres-Berrio说:“我们随后探索了可能调节H3K27me1富集的机制，并将重点放在多梳抑制复合物-2 (PRC2)上，这是一种调节组蛋白3上赖氨酸27 (K27)甲基化的蛋白质复合物。”因此，我们在CSDS易感小鼠中测量了EZH2、SUZ12和EED蛋白和RNA的表达。其中只有SUZ12存在显著性差异。”
Torres-Berrio、Nestler和他们的同事随后试图证实SUZ12蛋白是否参与调节H3K27me1修饰，从而在赋予小鼠更大的应激敏感性方面发挥作用。为了做到这一点，他们在NAc的D1神经元中表达了这种蛋白质的功能域(vefs域)，NAc是一类在寻求快乐和奖励动机行为中起关键作用的脑细胞。
Torres-Berrio说:“这种实验操作不仅足以增加H3K27me1的丰度，而且还足以改变NAc中的转录和生理特征。”“值得注意的是，这种操作使老鼠更容易受到压力的影响。它们表现出社交回避和与其他老鼠互动的低动机，或者无法在学习策略之间转换，这些都是不灵活行为的迹象。”
最近的这项研究首次确定了H3K27me1在小鼠大脑中的关键功能，特别是在调节应激易感性方面。此外，研究人员揭示了Nac中具有转录潜力的特定基因，这些基因受到这种组蛋白修饰异常富集的影响。
Torres-Berrio说:“虽然组蛋白翻译后修饰被认为是压力长期影响的重要介质，但该领域的研究人员长期以来一直关注抑制标记H3K27me3或增强子相关标记H3K27ac，而对其他组蛋白修饰的研究尚未充分。”
“得益于我们无偏倚的组蛋白分析方法，我们发现H3K27me1是不同小鼠应激模型中的常见变异。这一发现对于我们理解压力的复杂神经生物学至关重要，因为有证据表明，不同的压力模型可能会诱发大脑中可变的、甚至相反的分子变化，这使得很难确定一种独特的机制。”
Torres-Berrio、Nestler和他们的同事最近的工作对研究压力及其潜在的神经生物学过程做出了重大贡献。研究小组发现的组蛋白翻译后修饰可能很快成为进一步研究的重点，研究对象包括动物和人类。
Torres-Berrio补充说:“在我们的研究之前，人们对H3K27me1在大脑中的功能知之甚少，无论是在发育过程中还是在对挑战性环境的反应中。”“因此，下一步是探索H3K27me1及其调节机制如何有助于开发更好的治疗抑郁症和压力相关疾病的方法。”
更多信息:angsamicica Torres-Berrío等人，组蛋白3处赖氨酸27的单甲基化赋予终生应激易感性，Neuron(2024)。DOI: 10.1016 / j.neuron.2024.06.006。期刊信息:
?2024 Science X Network
引用译后组蛋白
Nal修改l
与小鼠对压力的终身易感性有关(2024,10月6日)，2024年10月7日检索自https://medicalxpress.com/news/2024-10-histone-modification-l
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