一个能一组研究人员为30名患有糖尿病的人提供了基因诊断尽管进行了广泛的临床或基因检测，但多年来病情仍未确诊。这个研究。由美国贝勒医学院的研究人员发起新加坡国立大学和世界各地的合作机构，出现在医学遗传学该杂志是美国医学遗传学和基因组学学院的官方期刊。
Calame将患者纳入了BCM GREGoR（阐明罕见病遗传学的基因组学研究）研究计划。Calame说：“我们重新分析了患者的遗传和临床数据，这使我们找到了一个基因FLVCR1，并解决了一个医学之谜。”
为了了解患者体内罕见的FLVCR1突变是如何导致这种情况的，Calame和他的同事研究了有关该基因的科学文献。目前的证据表明，FLVCR1蛋白在红细胞的产生和细胞中胆碱和乙醇胺的运输中起着关键作用。胆碱和乙醇胺对细胞很重要。它们分别是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的前体，它们是支持细胞分裂和其他基本细胞功能所需的细胞膜完整性所必需的。
其他研究人员在动物模型上研究了Flvcr1基因，相当于人类基因。他们发现，在小鼠胚胎阶段敲除该基因是致命的。Calame说：“这些胚胎的头部和四肢有许多骨骼畸形，红细胞的生成也有缺陷，这让人想起了人类的Diamond-Blackfan贫血（DBA）。”“但这与我们在病人身上看到的情况不同。”
DBA患者也有骨畸形。有趣的是，尽管在小鼠身上的证据表明FLVCR1是导致DBA的基因，但当时并没有发现该基因在DBA患者中起作用。其他基因也被发现导致了这种情况。
此外，其他研究发现，在儿童或成人发病的共济失调患者中存在罕见的FLVCR1基因缺陷拷贝。共济失调是一种以肌肉控制能力差和不协调为特征的疾病，患者还存在感觉问题和视网膜色素变性，或进行性视力丧失。这些问题也不像Calame在他的病人身上看到的那样。
“我们很感兴趣。一方面，我们有一个患有罕见的FLVCR1突变和严重发育状况的患者，癫痫和对疼痛完全不敏感，但另一方面，同一基因的罕见突变患者呈现出不同的问题，”Calame说。“可能是FLVCR1的这些不同突变导致了我们在所有患者中观察到的一系列特征，而不是一组？”
该团队通过结合两种策略来寻找这个谜团的答案。一种策略是通过在大型专业数据集中识别未确诊的神经发育障碍和FLVCR1基因变异的个体来增加他们可以研究的患者数量。他们通过贝勒-霍普金斯孟德尔基因组学中心/BCM GREGoR数据库、贝勒遗传学临床诊断实验室数据库、GeneMatcher或其他研究和临床诊断实验室来确定患者。
Calame说：“我们从23个不相关的家庭中确定了30名患有罕见FLVCR1变异的患者。”
研究人员发现了22种基因变异，其中20种以前没有被描述过。患者的特征包括严重发育障碍、严重发育迟缓、小头畸形（头比预期小得多）、脑畸形、癫痫和过早死亡。受严重影响的患者与缺乏Flvcr1基因和DBA的小鼠具有共同的特征，包括贫血和骨畸形，而DBA此前并未与Flvcr1联系起来。
寻找这一医学谜团答案的第二个策略是与新加坡国立大学尹隆林医学院的Long Nam Nguyen博士及其同事合作，在实验室实验中表征FLVCR1变异的功能后果。研究小组希望更好地了解他们在病人身上发现的不同变异对实验室细胞中胆碱和乙醇胺运输的影响。他们发现，FLVCR1变异显著地减少了胆碱和乙醇胺的转运——相当于正常FLVCR1蛋白转运量的一半。Calame说：“我们认为疾病的严重程度取决于患者携带的FLVCR1变体的残余转运活性。”
其他研究表明，胆碱是正常神经发育所必需的，缺乏胆碱也会导致贫血、肝病、生长迟缓和免疫缺陷。Calame说：“神经发育也会因胆碱摄取缺陷而中断，我们发现患者的变异确实会减少胆碱运输。”
总之，研究结果表明，FLVCR1变异引起广泛的发育问题，从类似DBA的严重多器官发育障碍到成人发病的神经变性。在实验室中，在患者身上发现的变异减少了细胞中胆碱和乙醇胺的运输，这表明这些分子运输到中枢和周围神经系统对于防止神经变性和正常神经发育是必不可少的。
Calame说：“我们的发现也支持进一步研究胆碱或乙醇胺补充剂对flvcr1相关疾病的潜在治疗价值。”“我们确定的30名患者多年未被诊断；能够为他们的病情提供一个解释是值得的。”
这项研究还强调了以广泛的视角来接近罕见疾病诊断的重要性。Calame说：“这里报告的30名严重受影响的个体都进行了临床或研究外显子组或基因组测序，确定了报告的FLVCR1变异，但在每个病例中，变异之前都被认为是无贡献的，或者是不确定的意义，因为患者之间的特征明显不匹配。”“这些错误的假设说明了将模式生物数据纳入罕见疾病个性化基因组分析的重要性，以及预测与每种疾病基因相关的更严重和更轻微的患者特征以最大限度地提高诊断基因检测的产量的必要性。”
