这只需要几秒钟:一个癌细胞从肿瘤中脱落，滑入血液，并迅速停留在身体的其他部位。这些殖民者可能会立即发展成致命的转移性癌症，或者潜伏数年，在原发肿瘤被切除几十年后才引发复发。
绝大多数癌症死亡是由转移引起的，但它们微小的种子很难追踪，因此很少有研究人员能够对它们进行研究。现在，来自加州大学旧金山分校的科学家描述了捕获和研究从人类乳腺癌肿瘤移植到小鼠体内的单个转移细胞，因为这些细胞逃逸到血液中并开始在身体的其他地方形成肿瘤。
研究人员发现，在这些细胞中表达的遗传程序与它们起源的原发肿瘤非常不同，并且包括通常在乳腺干细胞中表达的基因。该研究结果于2015年9月23日在线发表在《自然》杂志上，它可能会改变研究人员对癌症传播方式的看法，并提出新的药物来追踪和破坏其致命的种子。
这项新研究的资深作者、加州大学旧金山分校解剖学教授兼副主席泽娜·韦布博士说，在很大程度上，现代抗癌药物忽略了原发性肿瘤和转移性肿瘤之间的差异。
Werb说:“我们测试了药物使原发肿瘤缩小的能力，但大多数药物对转移性肿瘤不起作用，这使得患者容易复发。”“患者的原发肿瘤得到了治疗或切除，但在20年、30年、40年后，癌症又复发了，因为只有少数转移细胞存在。”捕捉转移性癌细胞。”
没有人真正知道休眠的转移细胞是如何隐身存活几十年的，德文·劳森博士说，他是UCSF博士后研究员，领导了这个研究小组，现在是加州大学欧文分校的生理学和生物物理学助理教授。
她说:“这是癌症领域的一个大黑盒子——主要是因为它很难研究。”
因此，劳森说，尽管转移性癌症导致了几乎所有的乳腺癌死亡，但只有大约7%的乳腺癌基金用于研究转移性癌症。
Werb小组先前的研究发现，乳腺癌肿瘤边缘的一组细胞似乎已准备好转移。它们与血液和周围肿瘤微环境中的蛋白质密切接触，似乎开启了类似于乳腺干细胞的遗传程序——乳腺干细胞使乳房在青春期形成，在哺乳期生长。这些自我复制的基因可能使这些细胞特别容易在身体的其他地方产生新的肿瘤。但研究人员还没有捕捉到这些细胞的行为。
在这篇新论文中，研究人员使用了一种称为患者源异种移植(PDX)的技术，将人类肿瘤细胞移植到小鼠体内。在健康小鼠组织的背景下，来自人类肿瘤的转移细胞像耀斑一样突出。研究人员开发了一种使用流式细胞术的新方法，使他们能够捕获通过小鼠血液或在其身体其他地方移动的单个人类转移癌细胞，然后使用新开发的微流体技术来表征这些罕见细胞中的活性基因。
“我们能够在一个全新的分辨率水平上观察基因表达，”劳森说。“我们可以从大脑中取出12个转移细胞，然后告诉你这12个细胞有什么特别之处。或者我们在血液中发现的两个细胞。我们发现，当转移细胞到达远处组织时，它们确实有一些独特之处。”
转移瘤表现出干细胞的特性。
研究小组比较了人类癌细胞在PDX小鼠不同器官中的基因表达模式，发现早期和晚期转移菌落之间存在明显差异。在已经生长并扩散到整个器官的转移瘤中，癌细胞的基因活动看起来与移植到小鼠体内的原发肿瘤非常相似，尽管在新器官(无论是淋巴、肝脏、肺还是大脑)上具有细微的不同特征。
相比之下，早期转移和癌细胞在血液中表达的基因通常在乳腺干细胞中活跃，与原发肿瘤细胞截然不同。此外，这些种子细胞表达了特定的基因，这些基因将使它们保持休眠状态，未分化状态，相对免疫细胞死亡，研究人员推测这可能有助于转移性菌落在新的敌对环境中生存。
值得注意的是，在小鼠的转移细胞中发现了相同的基因活性特征模式，这些小鼠的肿瘤来自基因和临床不同的人类患者。换句话说，使细胞转移的遗传程序并不依赖于其肿瘤起源的遗传-这表明新技术可能使研究人员能够在各种患者群体中找到并特异性靶向这些细胞。
洞察可能会导致靶向治疗。
研究小组进行了一项原理验证实验，以证明有关转移性基因表达的信息对药物开发有多大价值。由于开始分化为继发性肿瘤的转移细胞显示出cMYC和CDK2基因的高表达，研究人员用dinaciclib治疗了24只PDX小鼠，dinaciclib是一种CDK抑制药物，已知可以杀死具有高MYC水平的细胞。相比之下，44%的对照组小鼠(25只中的11只)在四周内发生了继发性肿瘤，研究人员只能在一只接受药物治疗的小鼠(4%)中发现转移细胞。
Werb强调，这项试验只是一个原理证明，dinaciclib本身可能被证明是靶向转移的理想药物，也可能不是。她说，关键的一点是，这种药物在没有缩小原发肿瘤的情况下，几乎消除了转移灶。
她说:“如果这种药物只在原发性肿瘤上进行测试，我们就会说它不起作用。”“这告诉我们，如果你想要治疗转移瘤的药物，你实际上必须关注转移瘤。”
多年来，防止转移细胞侵入身体其他部位一直是癌症研究人员的首要任务，加州大学旧金山分校细胞和组织生物学教授、医学博士安德烈·戈加(Andrei Goga)说，他是这项新研究的共同通讯作者。“但实际上，当你检测到肿瘤时，那匹马要么已经出了马厩，要么还没有。这项新研究是令人兴奋的，因为如果你知道这些早期转移细胞的基因，你就可以专门研究它们，不管它们在身体的哪个部位。这就是游戏的名称。”
研究人员说，他们在这项研究中使用的单细胞基因组学——加州大学旧金山分校的一个研究联盟正在将其应用于各种生物学和临床问题——可能对新兴的精准医学领域产生重大影响。
“这绝对是一个美丽的新世界，”劳森说。“即使在五年前，我们也做不到这一点。而这篇论文只是冰山一角。”
来源:加州大学旧金山分校(UCSF)
